医療関係者の皆様

よくあるご質問

アザルフィジンEN錠

QアザルフィジンEN錠を飲み忘れた時の対処法について教えてください。

A

飲み忘れたときは、忘れた分は飲まずにとばして、次の決められた時間に1回分を飲んでください。絶対に2回分を一度に飲まないようにしてください。

QアザルフィジンEN錠を腸溶錠にしている理由を教えてください。

A

アザルフィジンEN錠はサラゾスルファピリジンによる胃障害を軽減する目的で腸溶性フィルムコーティング錠としています。

QアザルフィジンEN錠と素錠であるサラゾスルファピリジン錠との効能・効果の違いを教えてください。

A

アザルフィジンEN錠(サラゾスルファピリジン腸溶錠)と非腸溶性(素錠)のサラゾスルファピリジン錠の効能・効果、用法・用量は異なります。

  効能・効果 用法・用量
アザルフィジンEN錠(250mg/500mg)
アザルフィジンEN錠
(250mg/500mg)
関節リウマチ 本剤は、消炎鎮痛剤などで十分な効果が得られない場合に使用すること。通常、サラゾスルファピリジンとして成人1日投与量1gを朝食及び夕食後の2回に分割経口投与する。
サラゾスルファピリジン錠(500mg)
非腸溶性(素錠)
サラゾスルファピリジン錠(500mg)
非腸溶性(素錠)
潰瘍性大腸炎
限局性腸炎
非特異性大腸炎
通常1日4〜8錠(2〜4g)を4〜6回に分服する。
症状により
初回毎日16錠(8g)を用いても差しつかえない。
この場合3週間を過ぎれば次第に減量し、1日3〜4錠(1.5〜2g)を用いる。
ステロイド療法を長期間継続した症例については、4錠(2g)を併用しながら、徐々にステロイドを減量することが必要である。
アザルフィジンEN錠の適応が関節リウマチのみなのは、なぜですか?

本剤の開発時点で、すでに素錠のサラゾスルファピリジン錠(サラゾピリン®錠)が炎症性腸疾患の適応で承認・販売されていました。関節リウマチの効能取得においては、1984年、胃障害軽減を目的に腸溶性製剤である本剤で臨床試験が行われ、1995年、その有用性により承認されました。そのため、アザルフィジンEN錠の効能・効果は関節リウマチのみとなっています。

QアザルフィジンEN錠を分割または粉砕してもよいですか?

A

分割や粉砕はアザルフィジンEN錠の承認された投与方法ではありません。また、アザルフィジンEN錠はサラゾスルファピリジンによる胃障害を軽減する目的で腸溶性フィルムコーティング錠としています。分割または粉砕すると、腸溶コーティングが損なわれ、胃障害の発現リスクが高まるおそれがあるため、分割や粉砕投与は避けてください。

なお、アザルフィジンEN錠500rの分割をお考えの場合は、アザルフィジンEN錠250rをご使用ください。

Q無包装状態のアザルフィジンEN錠の安定性について教えてください。

A

無包装状態のアザルフィジンEN錠について、温度(40℃、遮光、気密容器、6ヵ月)、湿度(30℃、開放、500mg錠は70%RH、3ヵ月、250r錠は75%RH、6ヵ月)および光(気密容器、500mg錠は432万lx・hr 、250mg錠は120万lx・hr) に対する安定性を確認しています。
アザルフィジンEN錠500rは、温度、光に対する安定性試験では変化は認められませんでしたが、湿度に対する安定性試験では、含量が3.6%上昇(1ヵ月後5.1%上昇)、硬度が17.5→5.2kgに低下(1ヵ月後8.4kg)しました。ただし、ともに規格内の変化でした。
アザルフィジンEN錠250mgは、温度、湿度、光に対する安定性試験で変化は認められませんでした。

アザルフィジンEN錠500r
  保存条件 保存期間 保存形態 結果 評価 注
温度
温度 40℃ 6ヵ月 遮光、気密容器 変化なし
湿度
湿度 30℃、
70%RH
3ヵ月 開放 含量3.6%上昇
(1ヵ月後5.1%上昇)
硬度17.5→5.2kgに低下
(1ヵ月後8.4kg)
1000lx 432万lx・hr 気密容器 変化なし
アザルフィジンEN錠250r
  保存条件 保存期間 保存形態 結果 評価 注
温度
温度 40℃ 6ヵ月 遮光、気密容器 変化なし
湿度
湿度 30℃、
75%RH
6ヵ月 開放 変化なし
1000lx 120万lx・hr 気密容器 変化なし
注)
「錠剤・カプセル剤の無包装状態での安定性情報」安定性評価基準による
:変化なし :少し変化あり(規格内) :変化あり(規格外) :特定条件で変化なし:条件あり

QアザルフィジンEN錠を服用中の患者さんが手術をする場合、
手術前後の投与はどのように考えればよいですか?

A

アザルフィジンEN錠の周術期における適切な投与方法は確立していませんが、第T相臨床試験1)から体内蓄積性はないと考えられるため、手術の前日まで服用して問題ないと考えます。
手術後の投与再開時期は患者さんの状態により異なりますが、体力が回復した時期と考えてください。

引用文献
1)内田英二他:臨床薬理 21,377 (1990)

QアザルフィジンEN錠の同じ1日量を異なる回数で服用した場合、効果や安全性に違いはありますか?(例:500mg1錠 分1と250mg錠 2錠 分2)

A

同じ1日量を異なる回数で服用した場合の効果や安全性についての比較検討は行っていませんので、効果と安全性に違いがみられるかどうかは不明です。

服用方法を変更した場合、サラゾスルファピリジンの血中濃度の変動から効果減弱あるいは副作用発現が懸念されますが、血中濃度と効果および安全性の相関性は明らかになっていません。

QアザルフィジンEN錠はブシラミン錠と併用可能ですか?

A

アザルフィジンEN錠とブシラミン錠は併用されるケースがあります。
以前は抗リウマチ剤(DMARDs)の併用療法はエビデンスに乏しく慎重に行われてきましたが、昨今は、関節リウマチ診断後早期からDMARDsが積極的に導入され、さらに治療目標の達成に向けたタイトコントロールが重要視されるようになってきました。DMARDsの併用療法はタイトコントロールの大切な手段のひとつとなっています。

サラゾスルファピリジン(SASP)とブシラミン(BUC)の併用療法の有用性を評価できるような二重盲検比較試験等の報告はまだありませんが、SASPと BUCの併用を試みた結果がいくつか報告されています。

QアザルフィジンEN錠はメトトレキサート製剤と併用可能ですか?

A

アザルフィジンEN錠とメトトレキサート(MTX)製剤は併用されるケースがあります。
以前は抗リウマチ剤(DMARDs)の併用療法はエビデンスに乏しく慎重に行われてきましたが、昨今は、関節リウマチ診断後早期からDMARDsが積極的に導入され、さらに治療目標の達成に向けたタイトコントロールが重要視されるようになってきました。DMARDsの併用療法はタイトコントロールの大切な手段のひとつとなっています。

サラゾスルファピリジン(SASP)とMTXの併用は、国内外で汎用されている薬剤同士の組み合わせということもあり、有用性を検討した報告は少なくありません。米国リウマチ学会(ACR)はこれまでに出された数々の報告を調査・評価し得られたエビデンスから、関節リウマチ治療において、罹患期間、疾患活動性、予後不良因子の有無に応じて、SASP+MTX等のDMARDsの併用療法を行うことも選択肢のひとつに挙げています。

QアザルフィジンEN錠を服用中の患者さんがインフルエンザワクチンの予防接種をしても問題ありませんか?

A

アザルフィジンEN錠とインフルエンザワクチンとの併用は可能です。

インフルエンザワクチンは不活化されていることから、ワクチンそのものに病原性はなく、ワクチン接種による感染のおそれはありません。また、免疫調節薬であるアザルフィジンEN錠は、免疫担当細胞の機能を正常化しますが、免疫抑制剤のように免疫機能を異常に低下させることはないため、インフルエンザワクチンの免疫獲得に影響を与えません。したがって、ワクチンの効果も期待できると考えられます。

QアザルフィジンEN錠服用中に、皮膚、爪及び尿・汗等の体液が黄色〜黄赤色に着色することがあるのはなぜですか?

A

サラゾスルファピリジン(SASP)は黄色〜黄褐色を呈しており、皮膚、爪及び尿・汗等の着色は本剤の副作用に伴うものではなく、SASP(未変化体) の組織移行や体液への分泌に起因すると考えています。着色は投与中止により消褪しますので、下着等に着色して不快に感じられる場合には、患者さんの病態や治療経過等に応じて投与中止を判断してください。

QアザルフィジンEN錠服用中に、ソフトコンタクトレンズが着色する頻度はどのぐらいですか?

A

国内におけるアザルフィジンEN錠の承認時までの調査および使用成績調査の集計では、ソフトコンタクトレンズ(SCL)の着色の報告はなく、発現頻度は不明です。海外ではサラゾスルファピリジン(SASP)3g/日服用していた患者にSCLの黄染を認めた報告1)が1報あります。この報告では、SCLをガス透過性ハードコンタクトレンズに変更してSASP治療を継続していますが、着色は認められていません。

引用文献
1)Riley S. A. et al. :Lancet 26,972(1986)

Q腎障害のある患者さん(透析患者を含む)、肝障害のある患者さんへのアザルフィジンEN錠の投与は可能ですか?

A

腎障害のある患者さん(透析患者を含む)、肝障害のある患者さんへのアザルフィジンEN錠の投与は、定期的に腎機能検査または肝機能検査を実施し、検査値の変動等に十分注意しながら慎重に行ってください。本剤はサルファ剤に分類されますが、サルファ剤共通の副作用として、尿路結石、間質性腎炎などの腎障害、肝炎などの肝障害が発現することが知られています【参考1】。また、アザルフィジンEN錠の副作用として、急性腎不全、ネフローゼ症候群等の重篤な腎障害や肝炎、肝機能障害、黄疸等の肝障害が報告されていますので、腎障害または肝障害のある患者さんに本剤を投与すると症状が増悪するおそれがあります。ただし、投与の可否および投与量を判断する臨床検査値等の指標は定められていません。なお、CKD(慢性腎臓病)診療ガイド2012(日本腎臓学会作成)に、腎機能低下時の各種薬剤の投与量が掲載されていますのでご参照ください【参考2】。

※サラゾスルファピリジン(SASP)は、5-アミノサリチル酸(5-ASA)とサルファ剤のスルファピリジン(SP)がアゾ結合(N=N)したもので、腸内で大部分がSPと5-ASAに分解されたのち、SPは吸収、5-ASAは大部分が吸収されず糞中に排泄されます。SASPでみられる副作用はサルファ剤と類似しているため、SPが主な原因と考えられています。

【参考1】
サルファ剤に共通した副作用がみられることなどから、サルファ剤に関する使用上の注意が定められました(昭和52年5月11日薬発449号)。

【参考2】
腎機能低下時の投与量の参考として、日本腎臓学会作成の「CKD診療ガイド2012」に次の記載があります。

Ccr(mL/分) HD
(透析)
>50 10〜50 <10
1,000mg分2、高齢者ではその1/2から開始 腎機能正常者と同じ

・日本腎臓学会「CKD診療ガイド2012

QアザルフィジンEN錠を高齢者へ投与する場合の注意点について教えてください。

A

高齢者では、少量(0.5g、1日1回、夕食後)から投与を開始するなど患者さんの状態を観察しながら、慎重に投与してください。臨床試験において高齢者に消化器系、肝臓系および腎臓系の副作用の発現率が高い傾向が認められています【参考】。

【参考】

承認時までの全臨床試験の安全性評価対象症例642例について、その副作用を65歳以上(高齢者)と65歳未満(非高齢者)に分けて検討した結果、高齢者に消化器系、腎臓系および肝臓系の副作用の発現率が高い傾向が認められました。

少量から投与を開始することとしたのは、消化器系の副作用は用量依存性があると考えられ、また海外では消化器系の副作用軽減のために漸増法をとっているためです。夕食後としたのは関節リウマチの主症状の一つである「朝のこわばり」を考慮したものです。

  65歳未満(531例) 65歳以上(111例) 全体(642例)
消化器症状 腎臓系症状 肝臓系症状
発現件数 発現率 発現件数 発現率 発現件数 発現率
消化器症状 101 19.0% 28 25.2% 129 20.1%
腎臓系症状 14 2.6% 8 7.2% 22 3.4%
肝臓系症状 16 3.0% 5 4.5% 21 3.3%

QアザルフィジンEN錠を妊産婦へ投与できますか?

A

他のサルファ剤と同様、妊娠または妊娠している可能性のある婦人には投与しないことが望ましいと考えます※1

本剤の動物実験では催奇形性は認められていません【参考 生殖発生毒性試験】が、他のサルファ剤(スルファメトピラジン等)では催奇形性が認められています。また、サラゾスルファピリジン(SASP)およびその代謝物のスルファピリジン(SP)※2の胎盤通過性が報告されており【参考 血液-胎盤関門通過性】1)、新生児に高ビリルビン血症を起こす可能性があります。

※1 ただし、他のサルファ剤では、新生児の高ビリルビン血症、核黄疸発症の危険性から、特に妊娠末期の婦人への投与は禁忌とされています。
※2 サラゾスルファピリジン(SASP)は、5-アミノサリチル酸(5-ASA)とサルファ剤のスルファピリジン(SP)がアゾ結合(N=N)したもので、腸内で大部分がSPと5-ASAに分解されたのち、SPは吸収、5-ASAは大部分が吸収されず糞中に排泄されます。

【参考】
生殖発生毒性試験
試験の種類 動物種および投与量 結果
繁殖能および一般生殖能 雌ラット経口投与
200〜800mg/kg/日
800mg/kg/日で着床後死亡の増加、500mg/kg/日では子宮内死亡数が増加したことを除いて影響は認められませんでした。
器官形成期 ラット経口投与
200〜800mg/kg/日
200mg/kg/日以上で第1指節骨の化骨遅延が認められました。
ウサギ経口投与
200〜800mg/kg/日
催奇形性は認められませんでした。
周産期・授乳期 ラット経口投与
200〜800mg/kg/日
800mg/kg/日で母動物の分娩障害が認められました。出生児に対しては、500mg/kg/日以上で出生時体重の低下、800mg/kg/日で生存児数の減少が認められました。
血液-胎盤関門通過性(外国人、潰瘍性大腸炎)1)

サラゾスルファピリジン(SASP)500mgを1日4回服用中の潰瘍性大腸炎患者(5例)を対象に、出産時の母体血清、臍帯血、羊水中濃度を測定した結果、SASPおよび代謝物のスルファピリジン(SP)、5-アミノサリチル酸(5-ASA)の胎盤通過性が認められました。

  母体血清中濃度 臍帯血中濃度 羊水中濃度
SASP
SASP 7.3±4.0 4.2±3.0 0.6±0.5
total-SP
total-SP 10.6±4.6 11.0±4.0 16.0±8.9
total 5-ASA
total 5-ASA <0.5 <0.5 1.2±0.5

単位:μg/mL mean±SD 

引用文献
1)Azad Khan A. K. et al. :Br. Med. J. 2,1553(1979)

妊娠を希望する場合、どのぐらい休薬期間をとればよいですか?

排卵周期を考慮して、約1ヵ月前から休薬してください。

Q男性がアザルフィジンEN錠を服用している場合、生殖能や精子形成に影響はありますか?

A

サラゾスルファピリジン(SASP)の投与により精子数減少、精子運動性低下などを示したという報告1)がありますが、投与中止後回復していることからその影響は可逆的であると考えられています【参考】。


【参考】1)

炎症性腸疾患患者(64例)対象に行われたSASPの男性不妊の検討において、SASPを3ヵ月以上投与した群は非投与群に比べて平均精子数、前進運動精子数は有意に減少し、奇形精子数は有意に増加していましたが、SASPを3ヵ月以上中止した群では平均精子数、前進運動精子数および奇形精子数に有意な差は認められず、影響は可逆的であると考えられました。SASP投与中止群において投与中止から妊娠までの中央値は2.5ヵ月でしたが、1例のみ2年を要しています。

引用文献
1) O'Morain C. et al. :Gut 25,1078(1984)

アザルフィジンEN錠服用中の男性の配偶者が妊娠を希望する場合、どのぐらい休薬期間をとればよいですか?

前述【参考】のSASPの精子に対する影響が回復するまでの期間より、少なくとも2〜3ヵ月休薬してください。
なお、男性が服用している場合、薬剤の影響を受けた精子の胎児への影響が懸念されますが、精子形成に要する期間は約74日間とされています。

QアザルフィジンEN錠を授乳婦へ投与できますか?

A

他のサルファ剤と同様、授乳中の婦人にはアザルフィジンEN錠を投与しないことが望ましいと考えます。やむを得ず投与する場合には、授乳を中止してください。 サラゾスルファピリジン(SASP)およびその代謝物のスルファピリジン(SP)の乳汁への移行性が報告されています【参考】1)
また、SASP製剤投与後の乳汁を介し、乳児にSASP曝露による血性下痢が発現したとの海外報告2)があります。


※サラゾスルファピリジン(SASP)は、5-アミノサリチル酸(5-ASA)とサルファ剤のスルファピリジン(SP)がアゾ結合(N=N)したもので、腸内で大部分がSPと5-ASAに分解されたのち、SPは吸収、5-ASAは大部分が吸収されず糞中に排泄されます。

【参考】
乳汁への移行性(外国人、潰瘍性大腸炎患者)1)

SASP500mgを1日4回服用中の潰瘍性大腸炎患者(3例)を対象として、出産1週間後の母体血清および乳汁中濃度を測定した結果、SASPおよびSPの乳汁への移行が認められました。なお、他の代謝物である5-アミノサリチル酸(5-ASA)は測定できませんでした。

  母体血清中濃度 乳汁中濃度
SASP
SASP 8.8±1.9 2.7±1.8
total-SP
total-SP 19.0±3.1 10.3±1.6
total 5-ASA
total 5-ASA not measured not measured

単位:μg/mL mean±SD 

引用文献
1) Azad Khan A. K. et al. :Br. Med. J. 2,1553(1979)
2)Branski D. et al. :J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 5,316(1986)

QアザルフィジンEN錠を小児等(新生児、乳児、幼児、小児)へ投与できますか?

A

他のサルファ剤と同様、新生児および低出生体重児では、高ビリルビン血症を起こすことがあるため、アザルフィジンEN錠の投与は禁忌です【参考】。
また乳児、幼児、小児については、使用経験がなく安全性が確立していません。治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与してください。

※サラゾスルファピリジン(SASP)は、5-アミノサリチル酸(5-ASA)とサルファ剤のスルファピリジン(SP)がアゾ結合(N=N)したもので、腸内で大部分がSPと5-ASAに分解されたのち、SPは吸収、5-ASAは吸収されず大部分が糞中に排泄されます。

【参考】

新生児、低出生体重児では、肝機能が未熟なため、グルクロン酸抱合ができず遊離のビリルビン濃度が上昇します。サルファ剤は、正常な状態ではアルブミンと強く結合している非抱合型ビリルビンを遊離し(高ビリルビン血症)、遊離したビリルビンが脳内へ移行して核黄疸を起こす可能性があります。

*高ビリルビン血症による脳障害の症例では、特に大脳基底核にビリルビンの沈着による黄染が著明であることから、核黄疸と呼ばれています。ビリルビン脳症とも呼ばれます。

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